关节腔注射氨甲环酸单侧全膝关节置换者的失血量及肢体周径变化：随机对照

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.35.001

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (35): 5577-5582.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.35.001

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关节腔注射氨甲环酸单侧全膝关节置换者的失血量及肢体周径变化：随机对照

马金辉，孙伟，高福强，王云亭，李子荣

北京大学中日友好医院骨科，北京市 100029

修回日期:2014-06-15 出版日期:2014-08-27 发布日期:2014-08-27
通讯作者: 孙伟，主任医师，副教授，硕士生导师，北京大学中日友好医院骨科，北京市 100029
作者简介:马金辉，男，1988年生，辽宁省鞍山市人，汉族，北京大学医学部在读硕士，主要从事股骨头坏死、关节置换方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金面上项目(81372013)；中日友好医院面上项目(2013-MS-27)

Blood loss and limb circumference changes in patients undergoing unilateral total knee arthroplasty after intra-articular injection of tranexamic acid: a randomized controlled trial

Ma Jin-hui, Sun Wei, Gao Fu-qiang, Wang Yun-ting, Li Zi-rong.pdf

Department of Orthopedics, China-Japan Friendship Hospital, Peking University, Beijing 100029, China

Revised:2014-06-15 Online:2014-08-27 Published:2014-08-27
Contact: Sun Wei, Chief physician, Associate professor, Master’s supervisor, Department of Orthopedics, China-Japan Friendship Hospital, Peking University, Beijing 100029, China
About author:Ma Jin-hui, Studying for master’s degree, Department of Orthopedics, China-Japan Friendship Hospital, Peking University, Beijing 100029, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China (General Program), No. 81372013; the General Program of China-Japan Friendship Hospital, No. 2013-MS-27

摘要/Abstract

摘要：

背景：氨甲环酸在减少人工关节置换后出血方面的应用越来越多，但其使用方法及剂量仍存在争议，是近几年研究的热点。
目的：探讨关节腔注射氨甲环酸对单侧全膝关节置换后患者失血量及肢体周径变化的影响。
方法：将北京大学中日友好医院骨科2013年3至10月收治的行初次单侧全膝关节置换的90例患者随机分为氨甲环酸组与对照组，男19例，女71例；其中氨甲环酸组30例患者在止血带释放前关节囊缝合后局部关节腔注射浓度为3%氨甲环酸稀释溶液50 mL，60例患者局部注射同等容量生理盐水作为对照组，两组患者年龄、身高、体质量指数、抗凝方式、假体类型、止血带使用时间及术前诊断比较差异均无显著性意义(P > 0.05)。记录患者术中及术后失血量和输血量、术后第1天引流量，测量术前及术后术侧膝上10 cm肢体周径，术后连续复查血常规。
结果与结论：氨甲环酸组和对照组手术总失血量、术后第1天引流量与术侧肢体周径变化情况比较差异均无显著性意义(P > 0.05)，术后隐性失血量氨甲环酸组明显少于对照组(t=-2.683，P < 0.05)。提示全膝关节置换过程中关节腔内注射氨甲环酸能明显减少患者术后隐性失血量，且不影响置换后肢体周径变化。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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关键词: 植入物, 人工假体, 全膝关节置换, 氨甲环酸, 关节内, 隐性失血, 肢体周径, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Tranexamic acid has been more and more used in reducing bleeding after joint replacement, but its usage method and dosage remain controversial, and become a hot focus in recent years.
OBJECTIVE: To investigate the efficacy of intra-articular injection of tranexamic acid on postoperative blood loss and limb circumference changes in patients who received unilateral total knee arthroplasty.
METHODS: From March to October 2013, clinical data of 90 patients undergoing primary unilateral total knee arthroplasty were randomized to the tranexamic acid group and the control group, including 19 males and 71 females. The 30 patients in the tranexamic acid group received 50 mL of 3% tranexamic acid dilute solution inside knee joint after capsule closure, and 60 patients in the control group received the same volume of physiological saline. No significant difference in age, height, body mass index, anticoagulation, the type of prosthesis, tourniquet time and preoperative diagnosis was detected between the two groups (P > 0.05). The amounts of intraoperative and postoperative blood loss and blood transfusion, postoperative drainage volume, the preoperative and postoperative limb circumference 10 cm above the operated knee were recorded. Routine blood test was reviewed after the surgery.
RESULTS AND CONCLUSION: There were no significant differences in total blood loss, postoperative drainage volume and limb circumference changes between tranexamic acid and control groups (P > 0.05). The amount of postoperative hidden blood loss was significantly less in the tranexamic acid group than in the control group (t=-2.683, P < 0.05). These data suggested that the intra-articular injection of tranexamic acid intraoperatively in patients receiving total knee arthroplasty could significantly reduce the amounts of postoperative hidden blood loss, and did not affect the postoperative limb circumference changes.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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Key words: arthroplasty, replacement, knee, tranexamic acid, blood loss, surgical

中图分类号:

R318

马金辉，孙伟，高福强，王云亭，李子荣. 关节腔注射氨甲环酸单侧全膝关节置换者的失血量及肢体周径变化：随机对照[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(35): 5577-5582.

Ma Jin-hui, Sun Wei, Gao Fu-qiang, Wang Yun-ting, Li Zi-rong. Blood loss and limb circumference changes in patients undergoing unilateral total knee arthroplasty after intra-articular injection of tranexamic acid: a randomized controlled trial[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(35): 5577-5582.

图/表（结果） 2

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引言

人工全膝关节置换是改善晚期膝关节骨性关节炎患者膝关节疼痛、畸形、活动障碍的一种比较成熟的外科治疗手段，然而手术后出血以及因此而引起的贫血是全膝关节置换术后常见的并发症之一^[1]。有报道指出，全膝关节置换术后平均出血量在500-1 500 mL^[2]。由于全膝关节置换手术创面较大，渗血较多，有广泛的截骨与软组织剥离，以及开通骨髓腔导致的髓腔内出血，且术后需要应用抗凝药物和早期行康复功能锻炼^[3]，以及止血带的应用能够增加隐性失血量，并且能够引起血管内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物使患者术后出现纤溶亢进^[4-6]，这些因素都使全膝关节置换术后失血量较大。失血对患者置换后全身情况及肢体功能恢复都造成一定影响，且导致住院时间延长，继而引起肺部感染等相关并发症。患者行全膝关节置换后常需要输注异体血，输血引起的并发症较多，并且费用较高，作用有限^[7-8]。

因此，骨科临床医师逐渐对可以减少异体血输注的相关方法重视起来^[9]。近几年，临床医师主要把焦点集中在围手术期局部止血药的应用方面^[10]。有证据表明，氨基已酸、氨甲环酸、抑肽酶等局部止血药的应用能够纠正止血机制的异常，可以作为输血的一种替代治疗方案。这些局部止血药能够有效地减少骨科手术出血、输血需、输血量以及手术费用。

氨甲环酸是一种人工合成的抗纤溶药物，是赖氨酸合成的衍生物，作用机制为竞争性抑制纤维蛋白溶解酶原，非竞争性抑制纤维蛋白溶解酶，阻止纤溶酶降解纤维蛋白，起到抗纤溶作用^[11]。氨甲环酸最早被报道静脉应用于骨科膝关节手术中，取得了较好的止血效果^[12]。随后有大量文献报道，全膝、全髋关节置换术中静脉应用氨甲环酸能够明显减少患者术后失血量、输血量以及输血需要^[13-18]。从理论上讲，静脉应用抗纤溶药氨甲环酸有可能增加血液中纤维蛋白含量，易导致深静脉血栓与肺栓塞的形成。关节腔内应用氨甲环酸的方法更加安全，与静脉应用相比全身吸收少，主要作用于关节腔局部，减少关节腔内出血，并不会增加骨科手术后患者深静脉血栓与肺栓塞的形成风险^[19-21]。国外已有大量文献报道，关节腔内应用氨甲环酸可以减少关节置换后引流管引流量、总失血量、输血量及输血率，且术后血红蛋白水平与没有应用氨甲环酸的患者相比明显提高^[22-24]。然而全膝关节置换术中关节腔内应用氨甲环酸的止血方法国内报道较少，为明确关节腔内应用氨甲环酸对全膝关节置换后失血及肢体周径变化情况的影响，北京大学中日友好医院骨科对2013年3至10月行全膝关节置换治疗的膝关节骨性关节炎患者进行了随机对照研究。

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材料方法

设计：随机对照试验。

时间及地点：病例来自2013年3至10月北京大学中日友好医院骨科。

对象：遵循随机对照原则，选取2013年3至10月因原发性膝关节骨关节炎行初次单侧全膝关节置换的患者进入本前瞻性研究。

纳入标准：①原发性膝关节骨关节炎行初次全膝关节置换的患者。②对治疗及试验方案知情同意，且得到医院伦理委员会批准者。

排除标准：类风湿性关节炎、创伤性关节炎、贫血、周围血管疾病、有血管栓塞病史、凝血机制障碍、长期应用抗凝药物、翻修手术及同时行双侧全膝关节置换或分期行双侧全膝关节置换的患者。

最终90例患者符合标准，其中男19例，女71例。将患者按随机数字表法分为2组，氨甲环酸组30例关节腔注射氨甲环酸，对照组60例关节腔注射生理盐水。所有患者均填写手术知情同意书。

两组患者年龄、身高、体质量指数、抗凝方式、假体类型、止血带使用时间及术前诊断比较差异均无显著性意义(P > 0.05)。

材料：所用假体均为由Zimmer公司生产的Nexgen高屈曲膝关节置换系统，其部件包括：股骨部件(LPS)、关节面(标准型)、胫骨平台(超高分子聚乙烯型)。其中股骨部件材料采用铸造钴铬钼合金，部分C-Flex型号内表面有纯钛丝盘绕，关节面、胫骨平台材料采用超高分子量聚乙烯，是相对分子质量1×10⁶以上的聚乙烯，密度为0.920-0.964 g/cm³，热变形温度(0.46 MPa)85 ℃，熔点130-136 ℃，其具有超强的耐磨性、自润滑性，强度比较高、化学性质稳定、抗老化性能强、生物相容性和耐久性都较好，并具有高的稳定性，不会引起过敏。

方法：

置换方式及置换后处理：全部手术的术者均为同一组医生，采用全麻或腰麻。术中应用气囊式止血带，压力为39.9 kPa，手术时间为一至两小时。所有患者手术体位均采用屈膝位，手术切口为膝关节正中切口，髌旁内侧入路，使用脉冲冲洗枪冲洗松质骨面，选择骨水泥依次安装固定胫骨假体和股骨假体，修整髌骨，缝合关节囊，逐层关闭切口后松止血带。所用假体均为Nexgen LPS-High Flex，Zimmer公司。使用大棉垫加压包扎伤口，术后放置一根引流管。氨甲环酸组在止血带释放前关闭关节囊后在关节腔内注射氨甲环酸1.5 g，配到50 mL生理盐水中；对照组在止血带释放前关闭关节囊后在关节腔内注射50 mL生理盐水。

两组患者术后第1天开始皮下注射低分子肝素钙 4 000 IU，此后1次/d，共给药2周。2周后口服利伐沙班 5 mg/d，满14 d，两组引流管均在术后夹闭4 h后开放。术后24 h予以撤去敷料、换药及拔除膝关节引流管，双下肢穿防血栓弹力袜预防下肢深静脉血栓。

在此期间，鼓励患者积极进行踝关节活动、膝关节屈伸活动、直腿抬高活动及在拐杖或助步器帮助下行康复下地行走。术后第1-3天连续复查血常规及测量双下肢膝上10 cm周径。

主要观察指标：术中失血量为从手术开始直至手术结束患肢加压包扎为止时的吸引器瓶中的液体量减去术中使用的冲洗液。术后显性失血量为患者术后24 h内引流量减去术后向患者关节内注射的50 mL液体，总失血量为围手术期失血量，即术中失血量与术后失血量之和。术后红细胞压积为术后第3天红细胞压积值，手术侧肢体周径变化为术后第1，2，3天手术侧肢体周径的平均值减去术前手术侧肢体周径。本组患者术中以及术后均未使用自体血回输装置。

隐性失血量根据Gross方程计算^[25]：

隐性失血量=失血总量-显性失血量+异体血输注量+自体血或引流血回输量；

失血总量=术前血容量×(术前红细胞压积-术后红细胞压积)。

其中失血总量是指红细胞总丢失量或者称之为理论值，术前血容量通过Nadler方程来计算^[4]：术前血容量=k₁×身高³+k₂×体质量+k₃，其中身高单位为m，体质量单位为kg，男性患者k₁=0.366 9，k₂=0.032 19，k₃=0.604 1；女性患者k₁=0.356 1，k₂=0.033 08，k₃=0.183 3。如果患者输注了一个单位的浓缩红细胞即200 mL的标准红细胞容量，术后伤口的引流液及回输的血液测量后也要通过围手术期平均红细胞压积转换为红细胞容量。在计算实际失血量的时候，如果患者接受了库存血或回输了自体血，红细胞压积会较没有输血的时候升高，此时通过红细胞压积计算失血量将低于实际情况，所以实际失血量等于通过红细胞压积变化差值计算的理论值加上额外的输血量和回输血量。隐性失血等于根据红细胞压积变化计算的理论值减去可测量的显性失血，再加上输异体血或自体血回输的总量，计算出来的结果是隐性失血的红细胞容量，通过围手术期平均红细胞压积可以再将其转换为全血容量。需要注意的是患者接受了输血也就意味着有新的红细胞进入了血液循环，红细胞压积也随之发生了变化，在计算围手术期平均红细胞压积的时候要包括输血发生后的红细胞压积值^[25]。

统计学分析：本组病例数据的统计方法及结果由北京大学医学部统计学教研室指导完成，采用SPSS 16.0统计软件进行数据录入及分析。计量资料以x(_)±s表示，两组术后隐性失血量、总失血量及手术侧膝上10 cm肢体周径变化的比较采用两独立样本t 检验，以检验P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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讨论

人工膝关节置换术后的失血量往往较大，可达到 1 000-1 790 mL^[26]，患者在术后常需要行输异体血治疗，然而输血具有发生输血反应、组织不相容性反应、免疫抑制、输血相关疾病等风险，为了减少异体血输注率，近几年已出现自体血回输、术后引流血回输、急性等溶性血液稀释、人类重组促红细胞生成素的使用、术中控制性低血压、使用凝血酶、胶原蛋白胶等止血药等方法^[27]，然而在临床上其中有些方法的使用受到了诸多因素的限制^[28-29]。

氨甲环酸是赖氨酸合成的衍生物，作用机制为吸附在纤溶酶原上的赖氨酸结合部位，阻止纤溶酶降解纤维蛋白，起到抗纤溶作用，但并不增加纤维蛋白的合成^[30]。全膝关节置换手术广泛的截骨、软组织剥离及开通骨髓腔使组织创面渗血较大且释放止血带具有纤溶亢进效应。关节内的氨甲环酸分子主要在局部伤口的活动性出血点起作用，而并不是在出血的血管内部发挥作用，能够增加纤维蛋白凝血块的稳定性，这将有效减少受损伤组织表面的血液丢失^[22]。因此，氨甲环酸的使用恰好可以减少此类操作引起的失血。

全膝关节置换手术常规使用止血带，止血带的使用可以增加全膝关节置换后的隐性失血量、肢体肿胀程度，妨碍患者术后的早期康复锻炼^[31]。Ishida等^[32]指出，在全膝关节置换手术结束时通过引流管向膝关节腔内注射氨甲环酸不仅可以减少术后失血量，还具有缓解膝关节肿胀的功效，作用机制主要是减少患者术后的隐性失血。Craik等^[33]指出，在接受全膝关节置换患者中局部(用配有氨甲环酸的盐水冲洗切口)与关节内联合应用氨甲环酸平均减少 246 mL的隐性失血。所以，局部应用氨甲环酸可以减少全膝关节置换术中由于止血带使用造成的隐性失血。

有作者报道，与静脉应用氨甲环酸相比较，关节内局部应用对减少全膝关节置换术后失血量及输血率更有效^[34-35]，并且氨甲环酸能够通过维持血流动力学的稳定和减少输血相关的不良反应与并发症来改善患者的一般情况，有助于患者的早期康复及功能锻炼，并且能够缩短患者住院时间，减少费用支出。局部应用氨甲环酸比静脉应用更具优势，可以减少或避免由静脉应用引起的潜在并发症，尤其适用于有心血管疾病、静脉血栓栓塞症及肾功能衰竭等病史的高危患者^[36]。由于局部应用氨甲环酸较静脉应用的全身吸收少^[37]，因此深静脉血栓与肺栓塞等并发症的发生率也大大减少。从理论上讲，抗纤溶药氨甲环酸的使用增加了纤维蛋白的量，易导致深静脉血栓的形成，但较多报道证实关节内注射氨甲环酸作用于局部关节腔，全身吸收少，主要减少局部出血，并不会增加术后深静脉血栓与肺栓塞的风险^[34-37]；深静脉血栓与肺栓塞是全膝关节置换术后的常见并发症之一，目前临床上普遍采用术后皮下注射低分子肝素等药物、抗血栓弹力袜等综合预防措施防止深静脉血栓的发生，因此局部应用氨甲环酸与预防性应用抗凝药低分子肝素并不矛盾。然而本文并没有分析术后深静脉血栓形成情况，因此需要更大样本量的研究来证实这一点。

Sa-ngasoongsong等^[23]的一组实验报道，对行初次单侧计算机辅助下的全膝关节置换患者术中局部应用低剂量的氨甲环酸，并立刻夹闭引流管4 h，可以减少患者术后的引流量、血红蛋白丢失量、总失血量及输血需要，该研究的患者采用注射氨甲环酸后夹闭引流管4 h，这样不但可以维持关节腔内足够的药物浓度，使药物有充分的时间发挥抗纤溶作用，还能够预防由于止血带松解后血液流动增加导致的快速血液流失。所以，本文纳入病例均术后放置一根引流管，且注射氨甲环酸后立刻夹闭4 h。Mutsuzaki等^[24]同样指出，与没有注射氨甲环酸和夹闭引流管的患者相比，对初次行全膝关节置换手术的患者局部注射氨甲环酸，并立刻夹闭引流管1 h，可以明显减少患者术后失血量及输血需要，同时由于术后出血的减少，这些患者皮下与关节内血肿的发生率也大大减少。另有研究指出对施行全膝关节置换患者局部应用氨甲环酸^[33^，^37]，在术后不放置引流的情况下同样可以减少患者的术后失血量与输血需要。

Mutsuzaki等^[24]指出与对照组比较，局部应用氨甲环酸组患者术后7 d的D-二聚体水平较低。马云青等^[38]同样报道，术后3 h检测D-二聚体值作为纤溶亢进的指标，结果发现局部应用氨甲环酸组这一指标在全膝关节置换后的上升趋势受到了抑制。因此证明氨甲环酸能够抑制全膝关节置换后早期的纤溶反应，起到止血的作用。然而本组患者术后并未复查凝血相关指标，未分析使用氨甲环酸后对患者包括D-二聚体等凝血指标的影响，是本文的不足之处。

Wong等^[37]的实验指出，将124例行初次单侧全膝关节置换手术的患者随机分配到3组，其中两组为局部应用氨甲环酸，一组为局部应用生理盐水，两组氨甲环酸浓度分别为1.5%和3.0%，结果显示1.5%组术后失血量为1 295 mL，3.0%组为1 208 mL，对照组为1 610 mL，差异有显著性意义；实验组术后减少了20%-25%或300-400 mL的失血量，增加了16%-17%的血红蛋白量，且并没有引起血栓栓塞等并发症的发生。该实验显示应用较大剂量氨甲环酸术后失血量更少。随后Sa-ngasoongsong等^[39]的另一项实验报道，将患者随机分为3组，对照组(25 mL生理盐水)、实验组1(250 mg氨甲环酸配于25 mL生理盐水)、实验组2 (500 mg氨甲环酸配于25 mL生理盐水)，结果显示实验组减少了患者术后27%-34%的失血量及输血需要，并且剂量较大组对减少患者术后失血量及输血方面更有效。该研究中氨甲环酸的这种剂量依赖效应与Wong等的研究结论相吻合。然而Wong的实验组并没有减少输血需要，Sa-ngasoongsong实验组联合引流管夹闭2 h延长了药物与组织的接触时间，因此，此种方法可能对减少术后输血需要更有效。MacDessi等^[40]也指出，关节内应用氨甲环酸对减少全膝关节置换后患者失血量似乎存在剂量依赖效应，剂量越大效果越明显。本文把1.5 g氨甲环酸配于50 mL生理盐水中局部应用，结果显示可以减少患者术后隐性失血量。总的来看，现国际上对于全膝关节置换术中关节内应用氨甲环酸的剂量大小、引流管是否需要夹闭及夹闭时间等方面的讨论仍未达成一致。

本文有几点不足之处，第一、满足条件的样本数量较少，研究仅限于住院期间的患者，缺少术后的相关随访，因此，需要更大样本量的研究来证实局部应用氨甲环酸的显著作用。第二、实验并没有分析氨甲环酸的剂量-时间依赖效应。第三、没有对患者术后D-二聚体、凝血酶原时间、活化的部分凝血酶原时间等凝血相关指标的统计，以及分析使用氨甲环酸对这些指标所产生的影响。第四、由于本组患者缺乏统一的输血标准，所以，本文并没有分析局部应用氨甲环酸对输血率方面的影响。第五、本研究没有对术后患者行血管彩色多普勒超声、血管造影等检查，没有分析氨甲环酸对患者术后下肢深静脉血栓、肺栓塞形成情况的影响。以上都是本文的不足之处，仍然需要更进一步的实验去完善。

尽管有上述的不足之处，但是本文属于随机对照研究，分析了氨甲环酸对全膝关节置换后患者隐性失血及肢体周径变化的影响，类似报道在国内比较少见，结果证实氨甲环酸能够显著减少行初次单侧全膝关节置换患者术后的隐性失血量。其次，文章分析了氨甲环酸对患者术后肢体周径变化的影响，虽然氨甲环酸组与对照组比较差异无显著性意义，但为后续研究奠定了基础。第三，术中局部应用氨甲环酸，操作简单，经济、有效，并发症较少。因此，关节内应用氨甲环酸可以作为减少全膝关节置换后失血的一种重要方法。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
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关节腔注射氨甲环酸单侧全膝关节置换者的失血量及肢体周径变化：随机对照

Blood loss and limb circumference changes in patients undergoing unilateral total knee arthroplasty after intra-articular injection of tranexamic acid: a randomized controlled trial

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